LEEP Nedir? Hangi Durumlarda Yapılır, Faydaları Nelerdir ve İşlem Sırasında Nelere Dikkat Edilmelidir?

LEEP ile Rahim Ağzı Hastalıklarında Tanı ve Tedavi

Rahim ağzı (serviks), kadın üreme sisteminin önemli bir bölümüdür. Bu bölgede gelişen hücresel değişikliklerin doğru değerlendirilmesi, gerektiğinde tedavi edilmesi ve sağlıklı dokunun korunması kadın sağlığı açısından büyük önem taşır.

LEEP (Loop Electrosurgical Excision Procedure), rahim ağzındaki belirli anormal dokuların elektrik enerjisiyle çalışan ince bir tel halka aracılığıyla çıkarılmasını sağlayan bir işlemdir. LEEP, özellikle rahim ağzında gelişen kanser öncüsü hücresel değişikliklerin tedavisinde kullanılır. İşlem sırasında çıkarılan doku patolojik incelemeye gönderilerek hastalığın derecesi ve cerrahi sınırları değerlendirilir.

LEEP'in başarısı yalnızca anormal dokunun çıkarılmasına bağlı değildir. Doğru hastanın seçilmesi, lezyonun sınırlarının değerlendirilmesi, yeterli fakat gereksiz doku kaybına yol açmayan bir eksizyon yapılması ve işlem sonrasında uygun takip planlanması da tedavinin temel parçalarıdır.

Özellikle gelecekte gebelik planlayan hastalarda rahim ağzının anatomik yapısının korunması önemlidir. Bu nedenle LEEP, her HPV pozitifliğinde veya her smear anormalliğinde uygulanan rutin bir işlem olarak değerlendirilmemelidir.

1. LEEP Nedir?

LEEP, rahim ağzındaki anormal hücreleri içeren dokunun elektrikle ısıtılan ince bir tel halka yardımıyla çıkarılması işlemidir. LLETZ (Large Loop Excision of the Transformation Zone) terimi de benzer eksizyonel tedavi için kullanılır.

Rahim ağzında, farklı özellikteki hücrelerin birleştiği ve hücresel değişikliklerin sık görülebildiği bir alan bulunur. Bu bölge transformasyon zonu olarak adlandırılır. Yüksek riskli HPV enfeksiyonlarına bağlı kanser öncüsü lezyonlar sıklıkla bu bölgede gelişir.

LEEP sırasında, hastalığın bulunduğu alanı içeren uygun büyüklükte bir doku parçası çıkarılır. İşlem sırasında elektrik enerjisi dokunun kesilmesini sağlarken kanamayı azaltmaya da yardımcı olur.

Çıkarılan doku patoloji laboratuvarında incelenir. Böylece yalnızca anormal hücrelerin varlığı değil, hücresel değişikliğin derecesi, lezyonun doku içindeki yayılımı ve uygun örneklerde cerrahi sınırların durumu da değerlendirilir.

LEEP'in en önemli özelliklerinden biri, tedaviyle birlikte doku tanısı elde edilmesini sağlamasıdır. Bu yönüyle yalnızca hücreleri tahrip eden bazı yöntemlerden ayrılır.

1. LEEP Hangi Durumlarda Yapılır?

LEEP'in temel kullanım alanı, rahim ağzında saptanan ve tedavi gerektiren kanser öncüsü lezyonlardır.

CIN 2 ve CIN 3 lezyonları

CIN (servikal intraepitelyal neoplazi), rahim ağzının yüzeyini oluşturan hücrelerde gelişen anormal değişiklikleri ifade eder.

- CIN 1: Düşük dereceli hücresel değişikliktir. Çoğu hastada kendiliğinden gerileyebilir ve takip tercih edilebilir.

- CIN 2: Yüksek dereceli lezyon grubunda değerlendirilir. Hastanın yaşı, gebelik planı, lezyon özellikleri ve takip olanağına göre tedavi veya seçilmiş hastalarda yakın izlem düşünülebilir.

- CIN 3: İleri dereceli kanser öncüsü lezyondur. İnvaziv kanserle aynı şey değildir ancak genellikle tedavi edilmesi gerekir.

CIN 2 ve CIN 3 tanısı bulunan, LEEP için uygun olduğu belirlenen hastalarda bu yöntem, anormal dokunun çıkarılması ve patolojik incelemenin yapılması amacıyla uygulanabilir.

Yüksek dereceli smear sonuçları

Smear testinde HSIL gibi yüksek dereceli hücresel anormallikler saptanması, ileri değerlendirme gerektirir.

Bu durumda kolposkopi ve biyopsi sonuçları, HPV tipi, hastanın yaşı ve önceki testleri birlikte değerlendirilir. Bazı yüksek riskli hastalarda, uygun koşullar altında biyopsi öncesinde eksizyonel tanı ve tedavi yaklaşımı da gündeme gelebilir.

Ancak her anormal smear sonucu doğrudan LEEP yapılmasını gerektirmez. Öncelikle hastanın risk düzeyi ve uygun tanı basamakları değerlendirilmelidir.

Kolposkopi ve biyopsi sonuçlarının uyumsuz olması

Bazen smear, HPV testi, kolposkopi ve biyopsi sonuçları birbiriyle uyumlu olmayabilir. Örneğin smear testinde yüksek dereceli değişiklikler görülmesine rağmen biyopside bu değişiklikleri açıklayacak bir lezyon saptanamayabilir.

Böyle durumlarda hastalığın gözden kaçma olasılığı değerlendirilir. Klinik risk ve diğer bulgulara göre LEEP ile daha geniş bir doku örneğinin çıkarılması gerekebilir.

Lezyonun rahim ağzı kanalına uzanması

Bazı kanser öncüsü lezyonlar yalnızca rahim ağzının dış yüzeyinde bulunmaz; kanalın iç bölümüne doğru da uzanabilir.

Bu durumlarda lezyonun üst sınırının değerlendirilmesi ve uygun bir doku örneği alınması önemlidir. LEEP'in yeterli olup olmayacağı, lezyonun konumu ve yayılımına göre belirlenir. Daha derin veya kanal içerisinde daha geniş bir lezyon söz konusuysa konizasyon gibi farklı bir eksizyon yöntemi tercih edilebilir.

Önceki tedaviden sonra lezyonun devam etmesi

Daha önce uygulanan tedaviye rağmen yüksek dereceli lezyonun devam etmesi veya tekrarlaması durumunda yeniden değerlendirme yapılır.

Bazı hastalarda LEEP uygun bir seçenek olabilir. Ancak tekrarlayan lezyonlarda rahim ağzının anatomisi, önceki işlemler, cerrahi sınırlar ve invaziv hastalık olasılığı dikkatle incelenmelidir.

1. LEEP Hangi Hastalıkları Tedavi Eder?

LEEP'in başlıca tedavi alanı, rahim ağzındaki kanser öncüsü hücresel lezyonlardır.

Uygun şekilde çıkarıldığında CIN 2 ve CIN 3 gibi yüksek dereceli lezyonların tedavisinde yüksek başarı sağlayabilir. Çıkarılan dokunun patolojik incelemesi, beklenenden daha ileri bir hastalığın bulunup bulunmadığının değerlendirilmesine de yardımcı olur.

Ancak LEEP'in hangi hastalığı tedavi ettiğini doğru tanımlamak önemlidir.

HPV enfeksiyonu: LEEP, HPV virüsünü doğrudan vücuttan temizleyen bir tedavi değildir. HPV ile ilişkili yüksek dereceli lezyonu çıkarabilir; ancak işlem sonrasında HPV enfeksiyonu devam edebilir veya tekrar saptanabilir.

Servikal enfeksiyonlar: Servisit gibi rahim ağzı enfeksiyonlarında temel yaklaşım, enfeksiyonun nedenini belirlemek ve uygun tedaviyi uygulamaktır. LEEP, rutin enfeksiyon tedavisi değildir. Aktif enfeksiyon veya belirgin iltihap varsa, genellikle önce bu durum değerlendirilir ve gerektiğinde tedavi edilir.

İyi huylu rahim ağzı lezyonları: Her iyi huylu lezyonun LEEP ile çıkarılması gerekmez. Servikal polipler ve diğer iyi huylu oluşumlarda lezyonun niteliğine göre farklı yöntemler tercih edilir. LEEP, yalnızca iyi huylu bir görünüm bulunduğu için rutin olarak uygulanmaz.

İnvaziv rahim ağzı kanseri: İnvaziv kanserin standart tedavisi olarak LEEP kullanılmaz. Bununla birlikte, seçilmiş durumlarda erken invazyon şüphesini araştırmak için tanısal eksizyon gerekebilir. Kanser tanısı konulduğunda tedavi planı jinekolojik onkoloji değerlendirmesiyle belirlenmelidir.

Bu ayrımlar, LEEP'in doğru endikasyonda kullanılmasını ve hastaya gereksiz işlem uygulanmamasını sağlar.

1. LEEP'in Faydaları Nelerdir?

LEEP, uygun hastalarda hem tanı hem tedavi açısından önemli avantajlar sağlar.

Kanser öncüsü lezyonları tedavi eder. Yüksek dereceli hücresel değişikliklerin çıkarılması, bu lezyonların ilerleyerek rahim ağzı kanserine dönüşme riskini azaltır.

Patolojik inceleme için doku sağlar. Çıkarılan örnek mikroskop altında incelenerek lezyonun derecesi, bazı durumlarda invazyon bulguları ve cerrahi sınırları değerlendirilir.

Genellikle ayaktan uygulanabilir. Uygun hastalarda işlem, lokal anesteziyle klinik ortamında gerçekleştirilebilir ve çoğunlukla hastanede yatış gerektirmez.

Daha geniş cerrahi girişim gereksinimini azaltabilir. Hastalık uygun sınırlarla çıkarılabiliyorsa, rahim ağzının daha büyük bölümünü içeren bir cerrahi işleme ihtiyaç kalmayabilir.

Gelecekteki üreme planları açısından doku koruyucu bir seçenek olabilir. Uygun hastalarda gerekli lezyonun sınırlı biçimde çıkarılması, daha geniş eksizyonlara göre daha az doku kaybı sağlayabilir. Ancak LEEP tamamen risksiz değildir ve çıkarılan dokunun derinliği ile hacmi gelecekteki gebelik risklerini etkileyebilir.

LEEP'in başarısı lezyonun tipi, büyüklüğü, konumu, cerrahi sınırlar ve takip sonuçlarına bağlıdır. Hiçbir yöntem bütün hastalarda kesin başarı garantisi vermez.

1. LEEP Yapılırken Temel Cerrahi İlkeler Nelerdir?

LEEP'in başarısı, yalnızca anormal dokunun çıkarılmasına değil, işlemin doğru planlanmasına ve rahim ağzının sağlıklı yapısının mümkün olduğunca korunmasına bağlıdır.

Doğru tanı ve hasta seçimi

İşlem öncesinde HPV testi, smear, kolposkopi ve varsa biyopsi sonuçları birlikte değerlendirilmelidir.

Hangi lezyonun tedavi edileceği, lezyonun sınırları ve rahim ağzı kanalına uzanımı belirlenmeye çalışılmalıdır. İnvaziv kanser şüphesi bulunuyorsa standart bir LEEP tedavisine doğrudan geçmek yerine, uygun tanısal ve onkolojik yaklaşım planlanmalıdır.

Yeterli ancak gereksiz olmayan doku çıkarılması

Temel amaç, lezyonu uygun cerrahi sınırlarla çıkarırken sağlıklı dokunun gereksiz yere alınmasını önlemektir.

Çok yüzeysel veya yetersiz bir eksizyon hastalığın geride kalmasına neden olabilir. Gereğinden geniş veya derin bir eksizyon ise kanama, rahim ağzında darlık ve gelecekteki gebeliklerde erken doğum riskinde artış gibi sorunlara yol açabilir.

Bu nedenle çıkarılacak dokunun büyüklüğü, hastalığın derecesi ve yayılımına göre belirlenmelidir.

Servikal kanalın korunması

Rahim ağzı kanalı, rahim boşluğu ile vajina arasında bağlantı sağlayan ve üreme sağlığı açısından önemli işlevleri bulunan anatomik bir yapıdır.

LEEP sırasında servikal kanalın gereksiz yere derinleştirilerek çıkarılmaması önemlidir. Özellikle gelecekte gebelik planlayan hastalarda rahim ağzının anatomik bütünlüğünün korunması öncelikli hedeflerden biridir.

Ancak bu ilke, hastalığın kanal içerisindeki uzanımının göz ardı edilmesi anlamına gelmez. Lezyon kanal içerisine uzanıyorsa, yeterli tanı ve tedavi için uygun eksizyonun yapılması gerekir. Bazı hastalarda LEEP yerine konizasyon daha uygun olabilir.

Dolayısıyla amaç kanalı her koşulda korumak değil, hastalığı güvenli biçimde değerlendirmek ve tedavi etmek için gereken doku dışında sağlıklı servikal dokunun gereksiz kaybını önlemektir.

Doku örneğinin patolojik incelemeye uygun olması

Çıkarılan doku, mümkün olduğunca patolojik incelemeye elverişli bir örnek olarak elde edilmelidir. Örneğin aşırı parçalanması veya dokunun değerlendirilmesini güçleştiren hasarlar, lezyonun sınırlarının yorumlanmasını zorlaştırabilir.

Özellikle glandüler lezyonlarda ve adenokarsinoma in situ şüphesinde, doku örneğinin bütünlüğü ve yeterli derinlikte olması ayrıca önem taşır. Bu durumlarda uygun eksizyon tekniği, LEEP veya konizasyon arasında dikkatle seçilir.

Kanamanın kontrolü ve dokuya özen gösterilmesi

İşlem sırasında ve sonrasında kanama kontrolü sağlanmalıdır. Çıkarılan örneğin patolojik inceleme için korunması ile kanama kontrolü arasında uygun denge kurulmalıdır.

İşlemin kapsamı, hastanın kanama riski ve anatomik özellikleri dikkate alınarak planlanmalıdır.

Cerrahi sınırların değerlendirilmesi

LEEP ile çıkarılan dokunun dış ve iç sınırları patoloji tarafından değerlendirilebilir. Bu sınırlar, lezyonun çıkarılan dokunun kenarına ulaşıp ulaşmadığı hakkında bilgi verir.

Cerrahi sınırların temiz olması olumlu bir bulgudur; ancak hastalığın tekrar etmeyeceğini kesin olarak garanti etmez. Sınırların pozitif olması da her hastada otomatik olarak yeniden eksizyon yapılacağı anlamına gelmez. Karar, patoloji sonucu, HPV durumu ve hastanın genel riskine göre verilir.

Cerrahi sınır değerlendirmesi, LEEP'in önemli tanısal avantajlarından biridir. Bununla birlikte LEEP örneğinin sınırları, rahim ağzının bütününde hastalık bulunmadığını tek başına kanıtlamaz.

1. LEEP Hangi Durumlarda Yapılmamalı veya Ertelenmelidir?

LEEP her hastada ve her koşulda uygulanabilecek bir işlem değildir. Bazı durumlarda işlem ertelenmeli, bazı durumlarda ise farklı bir tanı veya tedavi yöntemi seçilmelidir.

Gebelik

Gebelik sırasında kanser öncüsü lezyonların tedavisi amacıyla LEEP genellikle ertelenir. Ancak invaziv kanser şüphesi varsa durum farklıdır ve uzman değerlendirmesi gerekir.

Gebelikte kolposkopi ve gerektiğinde uygun biyopsi yapılabilir; ancak LEEP veya konizasyon gibi eksizyonel işlemler yalnızca gerekli görülen özel durumlarda, uzman kararıyla değerlendirilir.

Aktif servikal enfeksiyon veya belirgin iltihap

Aktif servisit veya pelvik inflamatuvar hastalık gibi durumlarda öncelikle enfeksiyonun değerlendirilmesi ve tedavisi gerekebilir. İşlem, klinik koşullar uygun hale geldiğinde planlanabilir.

İnvaziv kanser şüphesi

İnvaziv kanser şüphesi bulunan her hastaya doğrudan standart bir LEEP yapılması uygun değildir. Bazı seçilmiş hastalarda tanısal eksizyon gerekebilse de, işlem ve örnekleme yöntemi olası kanserin değerlendirilmesine uygun şekilde belirlenmelidir.

İnvaziv kanser tanısı doğrulanırsa tedavi planı jinekolojik onkoloji ekibince yapılmalıdır. LEEP, invaziv rahim ağzı kanserinin genel olarak yeterli ve kesin tedavisi değildir.

Lezyonun kapsamının LEEP ile yeterince değerlendirilememesi

Lezyonun üst sınırı görülemiyorsa, kanal içerisinde daha geniş uzanım varsa veya yeterli bir örnek LEEP ile elde edilemeyecekse konizasyon gibi başka bir yöntem gerekebilir.

Kanama riskini artıran durumlar

Kanama bozuklukları, kullanılan bazı ilaçlar ve diğer sağlık sorunları işlem öncesinde değerlendirilmelidir. Bu durumlar her zaman LEEP'in kesinlikle yapılamayacağı anlamına gelmez; ancak işlem planı ve kanama kontrolü buna göre düzenlenmelidir.

Düşük dereceli ve gerileme olasılığı yüksek lezyonlar

CIN 1 gibi düşük dereceli lezyonlarda çoğu zaman izlem uygun bir seçenektir. Yalnızca HPV pozitifliği bulunması veya hafif bir smear değişikliği saptanması, LEEP yapılması için yeterli gerekçe değildir.

Bu yaklaşım, gereksiz doku çıkarılmasını ve işlemin olası komplikasyonlarını azaltmayı amaçlar.

1. LEEP İşleminde Anestezi Gerekir mi?

LEEP çoğunlukla lokal anestezi altında uygulanır. Rahim ağzına lokal anestezik madde verilerek işlem sırasında hissedilebilecek ağrı azaltılır.

İşlem sırasında hasta spekulum yardımıyla rahim ağzı görünür hale getirildikten sonra, kolposkopik değerlendirme eşliğinde uygun doku çıkarılır. İşlem genellikle birkaç dakika sürer; hazırlık ve işlem sonrası gözlemle birlikte klinikte geçirilen süre daha uzun olabilir.

Lokal anestezi çoğu hastada yeterlidir. Ancak hastanın kaygısı, tıbbi durumu, lezyonun özellikleri ve işlemin kapsamına göre farklı ağrı kontrolü seçenekleri değerlendirilebilir.

LEEP sırasında basınç hissi, hafif kramp veya kısa süreli rahatsızlık yaşanabilir. Ağrı kontrolü ve hastanın konforu işlem planının önemli bir parçasıdır.

1. LEEP Sonrası İyileşme Süreci Nasıldır?

LEEP sonrasında rahim ağzında çıkarılan dokunun yerinde bir iyileşme alanı oluşur. Bu bölgenin yeni yüzey hücreleriyle kaplanması ve dokunun iyileşmesi genellikle birkaç hafta sürer.

İyileşme süresi, çıkarılan dokunun büyüklüğüne, derinliğine ve kişinin bireysel özelliklerine göre değişebilir.

İlk günler

İlk günlerde hafif kramp, lekelenme veya sulu vajinal akıntı görülebilir. İşlem sırasında kanamayı kontrol etmek için kullanılan maddelere bağlı olarak koyu renkli akıntı da oluşabilir.

Bu belirtiler çoğunlukla geçicidir. Ancak kanamanın artması veya şiddetli ağrı gelişmesi durumunda sağlık kuruluşuna başvurulmalıdır.

İlk birkaç hafta

Rahim ağzının iyileşmesi sırasında hafif kanama ve akıntı aralıklı olarak devam edebilir. Hekimin önerisine göre belirli bir süre vajinal ilişkiye, tampon kullanımına ve vajina içine ürün yerleştirilmesine ara verilmesi istenebilir.

Ağır kanama, kötü kokulu akıntı, ateş veya giderek artan ağrı gelişirse değerlendirme gerekir.

Doku tamamen iyileşir ve yenilenir mi?

Rahim ağzının yüzey dokusu, işlem sonrasında iyileşerek yeni epitel hücreleriyle kaplanabilir. Bu, vücudun doğal doku onarım sürecinin bir parçasıdır.

Ancak çıkarılan dokunun birebir aynı anatomik yapı ve hacimle yeniden oluştuğunu söylemek doğru değildir. İyileşme sonrasında rahim ağzının yüzeyi büyük ölçüde kapanabilir; bununla birlikte bazı hastalarda skar dokusu veya kanal darlığı gibi değişiklikler görülebilir.

Dolayısıyla LEEP sonrasında iyileşme genellikle başarılıdır, fakat her hastada dokunun tamamen eski anatomik yapısına döneceği garanti edilemez.

1. LEEP Gelecekteki Gebelikleri Etkiler mi?

LEEP uygulanan birçok kişi daha sonra sağlıklı bir gebelik geçirebilir. Bununla birlikte rahim ağzından çıkarılan dokunun miktarı ve derinliği, gelecekteki gebelikler açısından önemlidir.

Özellikle daha geniş veya derin eksizyonlar, erken doğum riskinde artışla ilişkilendirilebilir. Tekrarlayan eksizyonlar da bu açıdan ayrıca değerlendirilmelidir.

Bu nedenle gebelik planı olan hastalarda tedavinin gerçekten gerekli olup olmadığı, hangi yöntemin uygun olduğu ve ne kadar doku çıkarılmasının gerektiği dikkatle ele alınmalıdır.

Bu yaklaşım, tedavi edilmesi gereken yüksek dereceli lezyonları göz ardı etmek anlamına gelmez. Amaç, hastalığın gerektirdiği tedaviyi uygularken sağlıklı servikal dokuyu mümkün olduğunca korumaktır.

1. LEEP Sonrası Takip Neden Önemlidir?

LEEP işlemiyle anormal doku çıkarılmış olsa da takip süreci devam etmelidir.

Çıkarılan dokunun patoloji sonucu; lezyonun derecesi, cerrahi sınırlar ve olası invazyon açısından değerlendirilir. Sonuçlar, HPV testi ve diğer klinik bulgularla birlikte yorumlanır.

Cerrahi sınırların temiz olması hastalığın kontrol altına alınması açısından olumlu bir bulgudur. Ancak HPV enfeksiyonunun devam etmesi veya yeni hücresel değişikliklerin gelişmesi mümkün olduğundan, takip gerekliliği ortadan kalkmaz.

Tedavi sonrası kontrol programı güncel kılavuzlara göre düzenlenir. HPV temelli testler ve gerekli durumlarda smear veya kolposkopi, hastalığın devamını ya da tekrarını değerlendirmek için kullanılabilir.

Sonuç: LEEP'te Başarı, Doğru Tedavi ve Doku Korunmasıyla Birlikte Değerlendirilmelidir

LEEP, özellikle rahim ağzındaki yüksek dereceli kanser öncüsü lezyonların tedavisinde etkili ve önemli bir yöntemdir. İşlem, anormal dokuyu çıkarmanın yanı sıra patolojik inceleme için örnek sağlayarak tanı sürecine de katkıda bulunur.

Bununla birlikte LEEP her HPV pozitifliğinde, her enfeksiyonda veya her iyi huylu rahim ağzı lezyonunda uygulanmamalıdır. Hastalığın derecesi, yayılımı ve kanser şüphesi dikkate alınarak doğru yöntem seçilmelidir.

İşlem sırasında servikal kanalın gereksiz yere derinleştirilerek çıkarılmaması, sağlıklı dokunun korunması ve örneğin patolojik değerlendirmeye uygun olması temel ilkelerdir. Ancak yeterli tanı ve tedavi sınırlarını sağlamak gerektiğinde eksizyonun kapsamı hastalığa göre belirlenmelidir.

En doğru yaklaşım; hastalığı gerektiği kadar tedavi etmek, gereksiz doku kaybından kaçınmak ve işlem sonrasında düzenli takibi sürdürmektir. Böylece hem rahim ağzı sağlığının korunması hem de gelecekteki üreme sağlığının gözetilmesi amaçlanır.

Bu yazı bilgilendirme amacıyla hazırlanmıştır. LEEP kararı, işlem tekniği ve takip planı hastanın klinik bulguları, patoloji sonuçları ve güncel bilimsel kılavuzlar doğrultusunda hekim tarafından belirlenmelidir.

Bilimsel kaynaklar

1. American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG). Loop Electrosurgical Excision Procedure (LEEP).

https://www.acog.org/womens-health/faqs/loop-electrosurgical-excision-procedure

1. American Cancer Society. The LEEP Procedure for Cervical Cancer Prevention.

https://www.cancer.org/cancer/types/cervical-cancer/causes-risks-prevention/leep.html

1. American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP). Risk-Based Management Consensus Guidelines.

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7147428/

1. World Health Organization (WHO). Cervical cancer screening and management of cervical pre-cancers.

https://iris.who.int/bitstream/handle/10665/258743/9789290225560-eng.pdf